La malattia sviluppa una encefalite e una volta che i sintomi della malattia si manifestano, la rabbia ha ormai già un percorso fatale sia per gli animali che per l’uomo

Nell’uomo, il periodo di incubazione varia da 10 gg a più di 1 anno e in media 30-50 gg. La rabbia di solito inizia con un breve periodo di depressione, irrequietezza, malessere generale e febbre. Seguono alterazioni cognitive, alterazioni della sensibilità e dolore nella sede della morsicatura. L'irrequietezza aumenta fino a un eccitamento incontrollabile con salivazione eccessiva e spasmi dolorosi dei muscoli laringei e faringei. Tali spasmi, che sono provocati dall'irritabilità riflessa dei centri della deglutizione e della respirazione, sono scatenati facilmente (per es. da un tentativo di bere acqua). In definitiva, il paziente non può bere, sebbene abbia molta sete (di qui il termine "idrofobia").

Anche negli animali l’evoluzione della rabbia si compie attraverso una prima fase caratterizzata da una sintomatologia generica a cui seguono sintomi neurologici quali perdita del senso dell’orientamento, vagabondaggio, accessi di iperattività talora a carattere “furioso”.

Lo spasmo del faringe , tipico dell’uomo, determina un’impossibilità all’assunzione dell’acqua e, specialmente nel cane la paralisi del massetere e del faringe provoca alterazioni della fonesi e perdita della saliva. Compaiono in questa fase i segni della paralisi che progredisce fino al coma e morte.

L'animale infetto modifica completamente il proprio comportamento; gli animali domestici, (cane, gatto , ecc) diventano molto più aggressivi, mordono tutto quello che trovano, mentre nelle specie selvatiche, soggetti normalmente timidi, prendono confidenza con l’uomo, animali tipicamente notturni tendono a vagare anche di giorno, entrando quindi più facilmente a contatto con specie domestiche, uomo compreso, per la diffusione dell’infezione.